In tempi antichi Ercolano era una piccola città italica con piano regolatore di tipo ippodameo cioè con strade che si incrociano ad angolo retto, sul modello forse di quello di Neapolis. Subì, come Pompei, l'influenza culturale ellenistica. Situata ai piedi del Vesuvio, distava appena quattro miglia da Neapolis.
Circa le sue origini, poco note, Dionigi d'Alicarnasso la voleva fondata da Eracle e, quindi, al di là d'ogni implicazione leggendaria, la riteneva d'origine greca, mentre Strabone la riteneva una città osca in seguito conquistata dagli Etruschi e dai Pelasgi e quindi dai Sanniti, prima di diventare cittadina romana.
Oggi non si crede più, come per Pompei, che la città abbia avuto origine greca, anche se non è da escludere un primitivo insediamento nell'ambito della difesa costiera del golfo di Napoli sotto il controllo dei greci di Cuma. Dagli scavi stratigrafici appare come una città italica che non può risalire a prima del IV secolo a.C. È incerto se Ercolano abbia avuto un ruolo nella seconda guerra sannitica; sappiamo, invece, che partecipò alla guerra sociale, ma che fu vinta ed espugnata nell'89 a.C. da un legato di Silla, Tito Didio, divenendo municipio sotto il potere di Roma.
La città si abbellì di sontuose dimore e grandi edifici pubblici spesso costruiti grazie alla munificenza dei personaggi più in vista della città; tra di essi: il teatro, con una capienza di circa 2.500 spettatori, pari quasi alla metà dell'intera popolazione residente, la palestra, che occupava un'intera insula nell'area orientale della città e almeno due complessi termali finora rinvenuti.
La vita della città continuò fino alla prima età imperiale senza avvenimenti di rilievo. Ercolano rimase un piccolo centro di provincia, favorito da un clima e da un paesaggio incantevoli. Fu luogo di cultura, di sapere e di ozi, preferito da romani colti e benestanti - tanto in città quanto nel suburbio dove furono realizzate splendide ville come la famosa Villa dei Papiri, appartenuta a Lucio Calpurnio Pisone - e protetto da potenti uomini politici vicini alla famiglia imperiale. Ebbe particolare protezione da Marco Nonio Balbo, proconsole di Vespasiano per la provincia romana che comprendeva Creta e la Cirenaica.
Già gravemente danneggiata dal terremoto del 62, la città venne poi distrutta dall'eruzione del Vesuvio nel 79: a causa di una colata piroclastica, un'ingente massa di fango coprì Ercolano, penetrando in ogni apertura, e si solidificò in uno strato compatto e duro di 15-20 metri.
L'eruzione del Vesuvio a Ercolano si articolò in due fasi: la prima fu della durata complessiva di 11 ore, con caduta di pomici soprattutto grigie; la seconda, della durata di sette ore, costituita dall'alternarsi di nubi ardenti e di colate piroclastiche; come citato prima, fu quest'ultima che colpì principalmente Ercolano, seppellendola sotto una coltre di oltre 18 metri di materiali.
A seguito di analisi termogravimetriche si è sostenuto che la temperatura fosse di circa 300-320 °C. Questo avrebbe permesso la conservazione dei papiri, ritrovati nella villa conosciuta per l'appunto come Villa dei Papiri, a seguito di un processo di carbonizzazione e combustione. In alcuni edifici però, ad esempio nelle Terme suburbane, il legno si è conservato nel colore naturale (una porta gira ancora sui cardini originali). Si può supporre che un'elevata temperatura abbia coinvolto solo alcune zone della città.
Dopo la terribile eruzione del 79 d.C. la vita riprese lentamente sull'area colpita e già nel 121 d.C. si ha notizia della riattivazione dell’antica via litoranea che da Napoli conduceva a Nocera. Nella basilica di Santa Maria a Pugliano sono custoditi due sarcofagi paleocristiani risalenti al II e al IV-V secolo d.C., a testimonianza dell’esistenza di comunità abitate sul sito dell’antica Ercolano. Purtroppo non si hanno notizie certe del periodo tra la caduta dell’Impero Romano d’Occidente e l’anno Mille. Sicuramente l’area vesuviana fu esposta alle numerose guerre tra i popoli che invasero l’impero, a cominciare dalla guerra greco-gotica e a quella tra il Ducato di Napoli, formalmente dipendente da Bisanzio, e il Ducato di Capua, istituito dai Longobardi. Addirittura è certa una presenza saracena sul finire del IX secolo. Nel X secolo si hanno i primi riferimenti a un casale di Resina o Risina (… de alio latere est ribum de Risina… ; … de alio capite parte meridiana est resina …, ecc.).
L’origine del nome è alquanto controversa: alcuni studiosi la attribuiscono alla corruzione del nome Rectina, patrizia romana che possedeva una villa ad Ercolano e che chiese soccorso a Plinio il Vecchio in occasione dell'eruzione del 79 d.C. come è riportato nella celebre lettera di Plinio il Giovane allo storico Tacito; altri fanno discendere il nome da “retincula”, ossia le reti utilizzate dai pescatori di Ercolano, o dalla resina degli alberi dei boschi cresciuti sulle antiche lave, o dal nome del fiume che scorreva ai margini di Ercolano. Infine c’è che vede in Resìna l’anagramma di sirena visto che una sirena è stato il simbolo del casale e del Comune fino al 1969.
Nell’XI secolo è attestata la presenza di un oratorio dedicato alla Vergine sulla collina denominata Pugliano, il cui nome deriva probabilmente da praedium pollianum, un podere suburbano di Ercolano appartenuto ad un tale Pollio.