L'isola si eleva dalle acque tirreniche a circa 36 miglia a nord-ovest di Palermo e si presenta selvaggia e affascinante per le intense colorazioni dell'ambiente marino che contrasta con l'aspra morofologia vulcanica del luogo (affine, per formazione geologica, a quella delle Lipari).
I suoi primi abitanti furono i Fenici, più tardi i Greci la denominarono Osteodes Οστεώδες («ossario»), in omaggio alla tradizione che vuole morti d'inedia sull'isola ben seimila deportati cartaginesi. I Romani le dettero l'appellativo di Ustum (ustum = bruciato) riferendosi all'aspetto bruciato e nereggiante delle sue scogliere laviche.
Gli insediamenti umani risalgono al Paleolitico; alcuni scavi archeologici hanno portato alla luce i resti di un antico villaggio cristiano. Sepolture, cunicoli e una gran quantità di reperti archeologici ritrovati anche sott'acqua, a causa dei tanti naufragi avvenuti nel tempo, testimoniano una presenza costante, nel luogo, di vari antichi popoli mediterranei, Fenici, Greci, Cartaginesi e Romani che vi lasciarono vestigia dappertutto. In seguito divenne base dei pirati saraceni e lo rimase per lunghissimo tempo.
Nel VI secolo vi si stabilì una comunità Benedettina, ma fu ben presto costretta a spostarsi a causa delle imminenti guerre fra Cristiani e Musulmani. Nel Medioevo fallirono dei tentativi di colonizzare l'isola a causa delle incursioni dei pirati barbareschi, che fecero dell'isola un proprio rifugio.
Nel 1759 Ferdinando IV di Borbone impose una colonizzazione dell'isola; furono edificate due torri di guardia, Torre di Santa Maria e Torre Spalmatore, che facevano parte del sistema di avviso delle Torri costiere della Sicilia, cisterne per raccogliere l'acqua piovana e case che costituirono il centro abitato principale presso la Cala Santa Maria. Vi vennero coloni palermitani, trapanesi ed eoliani, accompagnati da un centinaio di soldati. Nel 1762 la popolazione fu preda dei corsari barbareschi e venne quasi tutta rapita e condotta in cattività in Tunisia. Quindi si intensificarono i lavori a difesa dell'isola, il nuovo ripopolamento avvenne a partire dal 1763, ed in particolare l'ingegnere militare brigadiere Giuseppe Valenzuola già nel 1765 aveva redatto il piano urbanistico dell'attuale abitato, che, perdurando gli attacchi dei corsari, su impulso del governatore borbonico Giuseppe Laghi, venne difeso oltre che dalla Torre di Santa Maria, dal Rivellino di San Giuseppe e dalla connessa Fortezza della Falconiera che fu impiantata a partire dal 1800 sul rilievo omonimo.
L'omonimo centro abitato si affaccia sulla costa di nord-est e digrada scenograficamente dai declivi della Falconara, rilievo tufaceo che ha restituito i segni di un'antica Necropoli, con presenza di tombe sotterranee.
Un interessante Museo di Archeologia Sottomarina è stato ordinato nella Torre di Santa Maria.
Nel luogo indicato come Faraglione è stata individuata una remota sede preistorica databile dall'età del Bronzo (XIV - XIII sec. a.C.).
Ustica al tempo dei Borbone fu anche un luogo di confino per prigionieri politici e vi restò anche sotto casa Savoia. Durante il regime fascista Ustica fu luogo di confino. Vi furono ristretti Amadeo Bordiga, Nello Rosselli, Antonio Gramsci e Ferruccio Parri, oltre che numerosi prigionieri politici senussiti catturati nell'ultima fase della guerra coloniale in Libia. Nel 1961 il confino fu abolito a causa di proteste popolari e da allora iniziò a svilupparsi il turismo.