La presenza umana a Favignana risale al Paleolitico superiore, tracce di antichissimi insediamenti umani si hanno principalmente nelle grotte del Faraglione e del Pozzo in zona San Nicola. Era nota agli antichi greci con il nome Aegussa (Αιγούσα, isola delle capre). I Fenici si stabilirono a Favignana a partire dall'VIII secolo a.C. fino all'anno 241 a.C. quando, l'esercito romano guidato da Gaio Lutazio Catulo, sbaragliò la flotta cartaginese nella battaglia finale della Prima Guerra Punica detta appunto Battaglia delle Isole Egadi, in cui la Sicilia venne definitivamente annessa a Roma. Dopo il crollo dell'Impero Romano le isole caddero in mano dei Vandali e dei Goti ed in seguito dei Saraceni.
Nel 1081 i Normanni, sotto il governo di Ruggero d'Altavilla, vi realizzarono un villaggio e possenti fortificazioni: il forte San Giacomo (all'interno dell'ex-carcere in paese) e quello di Santa Caterina (in cima alla montagna). Seguì infine il destino della Sicilia fino al XVI secolo, passò sotto i Borboni e divenne, insieme all'intero arcipelago, proprietà dei Pallavicini-Rusconi di Genova e poi, nel 1874, dei Florio che potenziarono le tonnare dell'isola.
Dal periodo Borbonico fino al fascismo l'isola fu utilizzata dal governo soprattutto come prigione e luogo di confino per gli avversari politici. Durante il periodo borbonico fu rinchiuso nella fossa di S.Caterina il mazziniano Giovanni Nicotera che venne poi liberato dai Garibaldini dopo lo sbarco dei Mille.
Durante il secondo conflitto mondiale l'isola venne dotata lungo le coste, vista la sua posizione strategica, di una imponente rete di casematte e fortificazioni militari, in gran parte ancora oggi conservate.
Favignana, sin dai tempi della dominazione romana, è stata sede estrattiva del tufo bianco conchigliare (in realtà è impropriamente detto tufo perché è una calcarenite e non una roccia di origine vulcanica come è il vero tufo) utilizzato nell'edilizia. Il cosiddetto tufo ha rappresentato una fonte economica importante per gli abitanti dell'isola. La lunga attività estrattiva, presente particolarmente nella parte orientale dell'isola, ha dato origine a particolari fossati, forre e caverne oggi trasformate, specialmente dai privati cittadini, in particolari e suggestivi orti, giardini e abitazioni.