Il Matese è una delle zone europee di prima popolazione umana, come testimoniano gli importanti rinvenimenti paleolitici di Isernia. In epoca storica la prima popolazione stanziata nel Sannio di cui si abbia notizia certa è quella degli Opici (o Osci), di stirpe indoeuropea. Successivamente, intorno al VII secolo a.C., queste popolazioni vennero travolte dalle migrazioni di genti di stirpe italica con cui si fusero. La migrazione in questione, che dette origine al popolo sannita trova posto in diverse fonti dell'antichità, in particolare nell'opera del geografo greco Strabone. Questi narra come, a seguito di una guerra tra Umbri e Sabini (genti di stirpe italica, strettamente apparentate per stirpe e lingua) questi ultimi, risultati vincitori, promulgarono un Ver Sacrum (Primavera Sacra) (che annualmente si tiene a Bojano, capitale del Sannio, da vari anni) in onore del dio Mamerte (corrispondente al Mars latino e l'Ares greco). Nella primavera successiva i frutti della terra e gli animali nativi furono offerti al dio, mentre i fanciulli vennero inviati, una volta cresciuti, a colonizzare nuove terre guidati dall'animale sacro al dio a cui erano stati consacrati, il bue; capo della spedizione era Como (o Comino) Castronio. Strabone racconta che l'animale si fermò ai piedi di un colle chiamato Samnium e da lì il popolo prese nome. Altre versioni fanno risalire la fondazione di Bojano a quell'evento, facendo fermare l'animale alle fonti del Biferno per dissetarsi. Lì sarebbe stata fondata la città di Bovaianum (il nome osco della città è noto da iscrizioni recuperate nel santuario sannita di Pietrabbondante) il cui nome chiaramente rimanda al bove. Il punto di partenza della migrazione è il laghetto di Cutilia, nel territorio di Rieti, ritenuto nell'antichità l'ombelico d'Italia. Da notare come in lingua osca tanto il Sannio quanto la Sabina, per sottolinearne lo stretto legame, sono indicati come Safinim. La distinzione del tradurre distintamente i due termini risale alla lingua latina.

La leggenda viene ritenuta molto attendibile, perché l'usanza storica del Ver Sacrum è documentata in tutte le tribù italiche da riscontri storici, archeologici, linguistici e genetici.

Altra leggenda, questa volta assolutamente non attendibile, è quella che vede i Sanniti discendenti degli spartiati. Questa leggenda fu creata dai greci di Taranto (colonia di Sparta) per adulare il potente vicino in ottica anti-latina, come contraltare alla leggenda che vede Roma fondata dai troiani.

Nel IV secolo a.C. il Sannio era organizzato come una federazione di cinque tribù (Pentri, Caudini, Irpini, Carricini e Frentani). La tribù egemone fu quella dei Pentri, che popolavano la zona compresa tra il Matese e le Mainarde e la cui capitale fu dapprima Aquilonia, città di cui ancora oggi non è certa l'ubicazione, poi Bojano. La Lega Sannitica si trovò presto a cozzare contro l'espansionismo romano verso i Campani, tribù italica che condivideva con i Sanniti origine, razza e lingua (la conquista della Campania da parte dei Sanniti avvenne tra il VI e il V secolo a.C.). Da qui scaturirono le tre guerre sannitiche. La prima in realtà si sospetta che si sia limitata ad una serie di scaramucce di poco conto. Nel 354 a.C. i due popoli avevano negoziato un trattato che vedeva nel basso corso del fiume Liri il confine tra le zone di influenza dell'una e l'altra parte. Entrambi i popoli aggredirono le popolazioni che li separavano dal raggiungere questo confine ma senza superare il confine stabilito, fin quando i Romani contravvennero all'accordo inviando truppe a Capua per contrastare la conquista Sannita della Campania e scatenando la guerra, che durò poco e si concluse con la cacciata dei Romani nelle loro zone di influenza e in un nuovo trattato, tanto che nella guerra latina fu proprio grazie ai Sanniti che i Romani ebbero la meglio sugli Arunci.

Tito Livio descrive la Bovianum, nome latino di Bojano, di quel periodo come di gran lunga la più forte tra le città del Sannio per uomini e mezzi. Avrebbe avuto, secondo Appiano, tre cittadelle fortificate a guardia dell'abitato. In effetti di due di queste sono state rinvenute testimonianze archeologiche sul Monte Crocella e a Civita.

Roma disattese nuovamente il trattato nel 328 a.C. fondando una colonia, Fregellae, sulla sponda sinistra del Liri e trattando alleanze con Napoli e Taranto, scatenando la seconda Guerra Sannitica. Dopo qualche anno di scaramucce non decisive il senato Romano decise di sfidare i Sanniti in una battaglia decisiva, inviando i due eserciti consolari in territorio nemico per penetrare in terra Pentra. Il meddix touticous (la più alta magistratura italica) sannita Gavio Ponzio, considerato uno dei più grandi strateghi dell'antichità, tuttavia sbaragliò con abile manovra l'esercito avversario alle Forche Caudine. Contrariamente a quanto consigliava Erennio Ponzio, padre di Gavio e studioso famoso per i suoi contatti con Platone e Archita, però l'esercito non fu massacrato, ma fu concesso ai soldati di tornare in patria dopo aver subito l'umiliazione del giogo. Ne risultarono un trattato di pace molto favorevole ai Sanniti che prevedeva cinque anni di pace. Durante questo periodo però i romani fecero tesoro dalla sconfitta e proprie le tecniche belliche dei sanniti, adottandone la forma degli scudi e l'uso della lancia (il pilum). Nel 316 a.C. i romani stabilirono alleanze con gli Apuli e riaprirono le ostilità su un fronte molto ampio. Se prevalsero in Apulia e nella valle del Liri, in Campania dovettero soccombe ai Sanniti guidati da Gavio Ponzio, che puntò su Roma, che dovette dichiarare la dittatura. Solo l'arrivo di armate spartane nella Magna Graecia nel 313 a.C. impedì l'avanzata, salvando Roma e consentendo ai Latini di riguadagnare il controllo del basso Lazio. Le successive disfatte romane convinsero gli Etruschi a scendere in armi contro di loro, aprendo un altro fronte, che però i romani chiusero vittoriosi già nel 310 a.C.

Riorganizzatisi, i Sanniti assegnarono il comando delle operazioni belliche nella valle del Liri a Stazio Gellio, che riuscì ad avere più volte ragione dei Romani arrivando fino a Frosinone ed Anagni. Dopo alcune scaramucce fu però bloccato e rientrò con il grosso dell'esercito a Bojano. La controffensiva romana si mosse su due direzioni: cercarono di penetrare nel Sannio dal Matese (battaglia in cui morì Stazio Gellio come il console romano) e da Isernia. Livio riporta che in questa occasione Bojano fu presa d'assedio e saccheggiata, ma la notizia non è creduta degna di fondamento dagli storici. La minaccia congiunta degli eserciti romani e dell'ennesimo esercito mercenario proveniente da Sparta, costrinse alla fine Bojano ad accettare nel 304 a.C. una pace che vedeva i Sanniti rinunciare all'influenza sulla valle del Liri e la Campania.

La situazione ormai era volta a favore dei Romani, che riuscirono a stabilire trattati con i Marsi, i Lucani, i Marrucini, i Peligni, i Frentani: tutte popolazioni italiche, quindi affini per sangue e lingua ai Sanniti, che passarono però nel fronte latino. I Sanniti invece instaurarono rapporti amichevoli con i Celti e gli Etruschi, da cui però erano separati da ampie zone d'influenza romana.

Nel 298 a.C. il console Lucio Cornelio Scipione Barbato attaccò i territori meridionali del Sannio, espugnando probabilmente anche Bovianum. Un altro console, Gneo Fulvio Massimo, attaccò i territori settentrionali del Sannio, cercando di chiudere il corridoio di contatti con le popolazioni del Nord. Impedirono la transumanza e distrussero i raccolti. I Sanniti allora scesero in guerra al fianco dell'alleato celtico, riuscirono ad aggirare il blocco romano e l'esercito di Gellio Egnazio si ricongiunse a quello gallo nei pressi di Perugia nel 296 a.C. Si unirono all'alleanza anche Umbri, Marsi ed Etruschi. I primi successi arrisero ai celti, ma non furono sfruttati a dovere e l'esito della guerra si decise a Sentinum dove l'esercito romano riuscì alla fine a ribaltare le sorti di una guerra che sembrava persa per il mancato accorrere delle schiere marsicane ed etrusche, forse per cattivo coordinamento. La battaglia fu conosciuta come Battaglia delle Nazioni e fu la più sanguinosa in suolo italiano dell'età antica. Persa quella la guerra era decisa: Bojano cadde nel 293 a.C. subito dopo Aquilonia e perse definitivamente la sua guerra con Roma per l'egemonia in Italia.

Nel 290 a.C. un nuovo trattato di pace fu firmato. Il Sannio dovette subire gravi perdite, il controllo di Bojano si esercitava ormai solo sul territorio pentro ed era regolato da pacta che lasciavano il Sannio alleato di Roma con obblighi che non prevedevano alcun ritorno: doveva fornire le truppe con cui i Romani costruirono il loro imperium, usandole come carne da macello, ma senza alcun ritorno perché la condizione di socii non prevedeva la cittadinanza e quindi alcun diritto: il Sannio non era più di fatto indipendente.

La situazione degli alleati italici resse fino alle guerre sociali, in cui i socii italici si ribellarono alla tirannia romana per chiedere, in cambio di quell'indipendenza fittizia di cui godevano, la cittadinanza. La prima capitale italiana fu la peligna Corfinium e, alla sua capitolazione, furono brevemente capitali (93 a.C.) Bojano e Isernia. Il primo ad assumere il titolo di imperatore (embradur, in osco) in Italia fu il comandante della Lega Italica, l'allora meddix touticous del Sannio, il bojanese Papio Mutilo. Il bos-taurus sannita divenne l'emblema dell'alleanza e fu contrapposto come simbolo etnico, insieme all'effigie del fondatore Como Castronio, alla lupa romana nell'iconografia italica riscontrabile nel conio italico.

Giunti ad un passo dalla capitolazione di Roma, l'unità italica si spezzò per il tradimento di alcune componenti dell'alleanza in cambio della cittadinanza che poi fu estesa a tutta la penisola. L'unica componente a cui non fu offerta fu quella che costituiva la spina dorsale della Lega, il Sannio. Roma volle infatti regolare una volta per tutte la questione del fiero alleato interno e fece ricadere tutto il peso della guerra solo sui Pentri. A differenza degli altri socii, prima di vedersi riconosciuta la cittadinanza dovettero subire la devastazione e il genocidio sistematico dell'intera popolazione autoctona. Con questo atto si concluse la storia sannita e iniziò la latinizzazione del Sannio. La lingua osca, che nei suoi vari dialetti era stata per cinque secoli quella di gran lunga maggioritaria in Italia, lasciò il posto al latino e venne confinata per ancora pochi secoli ad essere un dialetto di qualche isolata comunità che era scampata al genocidio sillano.

Le città, costruite in posizione difendibile sulle alture, furono rase al suolo e ricostruite come colonie latine in pianura. A Bojano due furono le colonie latine: Bovianum Vetus, formata nel 43-41 a.C.(quando già aveva statuto municipale) da Ottaviano in base alla Legge Giulia; successivamente, nel 73-75 d.C. fu fondata un'altra colonia da Vespasiano con donazioni di terre ai veterani dell'XI legione; fu chiamata Bovianum Undecimanurum per questo motivo e per distinguerla dalla colonia precedente. Il fatto che Plinio il vecchio nomini queste due Bovianum tra le colonie sannitiche ha portato Theodor Mommsen a formulare l'ipotesi (e l'autorità dello storico tedesco montò l'equivoco) che potessero esistere due Bojano, una delle due rintracciabile nel santuario sannitico di Pietrabbondante, dove una iscrizione osca mal interpretata dallo storico creò l'errato convincimento. Allo stato attuale delle conoscenze storiche e archeologiche l'ipotesi è da escludere.

Con l'avvento del Cristianesimo Bovianum divenne sede di diocesi e note su suoi vescovi sono attestate fin dall'inizio dell'Era Cristiana.

Bovianum seguì le sorti dell'impero di Roma e fu travolta dalla rovina causata dalle guerre Gotico-Bizantine nell'Italia Centro Meridionale del V e VI secolo. Una certa rinascita si ebbe dal VII secolo, quando le terre bojanesi, allora sotto l'influenza longobarda ma praticamente disabitate a causa della devastazione bellica, vennero concesse ai bulgari di Alzeco. Bojano divenne sede di guastaldato col nome di Hovianum e ricominciò ad influenzare una certa influenza sulle zone limitrofe. Tra l'VIII e la metà del IX secolo però un nuovo periodo buio fu caratterizzato dalle frequenti incursioni di Saraceni (la cui presenza è documentata anche durante la campagna che portò alla distruzione del monastero di San Vincenzo al Volturno) e due terremoti che distrussero l'area Matesina nell'847 e 853.

A metà dell'XI secolo Bojano venne conquistata dalle armate Normanne degli Altavilla e ne divenne feudatario un compagno d'armi di Roberto il Guiscardo, Rodolfo di Moulins, che italianizzò il proprio nome in Rodolfo de Molisio che ebbe due figli: un maschio ed una femmina. La figlia del Conte Rodolfo de Moulins, Aldruda de Moulins, va in sposa a Sarlo II d'Altavilla. A Rodolfo de Moulins si deve l'edificazione (o riedificazione) dell'attuale cattedrale di Bojano e la fondazione della contea. Fu in questo contesto che Bojano diede origine al nome della regione Molise. La sua stirpe infatti allargò i confini della contea fino a raggiungere quelli grossomodo dell'attuale regione Molise e divenendo la più grossa contea del regno normanno in Italia. Il titolo di conti di Bojano fu sostituito da quello di conti di Molise dal nome della dinastia. Il nome rimase anche quando la dinastia si estinse. Nel 1266 ne diveniva titolare Amerigo de Sus. I Capuano vi giungevano nel XIV secolo. Vi si alternavano quindi i Pandone, i D'Artus e nuovamente i Pandone. Nel XVII secolo il centro rientrava nei possessi dei Carafa. Ultimi titolari ne sarebbero stati i Filomarino.

Ai De Molesio si deve il castello di Civita, da cui governarono la contea, e parte delle fortificazioni (in parte erano preesistenti) del borgo medioevale. Dopo la centralizzazione voluta da Federico II di Svevia, che ereditò dalla madre Costanza d'Altavilla il regno Normanno, il ruolo dei feudatari locali decadde e Bojano seguì la storia del Regno attraverso le dominazioni successive degli Svevi, Angioini, Aragonesi, Borbone, napoleonici, ancora Borbone, Piemontesi fino a quella della dittatura fascista. Alla proclamazione della Repubblica, anche in seguito alle devastazioni della Seconda guerra mondiale, le fu preferita Campobasso come capoluogo di regione.

A partire dall'unità d'Italia, in seguito al peggioramento delle condizioni socio-economiche, Bojano è stata soggetta forti correnti di emigratorie verso il Nord Europa, le Americhe, l'Australia.