Questo piccolo paese è al centro di un territorio che fu toccato dapprima dal mito, che narra come Eracle, attraversandolo, durante una delle sue fatiche, si sia ristorato presso le Terme Segestane. Il mito poi si fuse con la storia e in questo stesso territorio il troiano Enea, diretto verso il Lazio, dove i suoi discendenti avrebbero eletto Roma, fondò Segesta.
Oggi Calatafimi resta il centro abitato più vicino, sia dal punto di vista geografico, che da quello etno-antropologico, all’antica civiltà degli Elimi, che popolarono Segesta. Calatafimi è infatti l’unico sopravvissuto dei tre insediamenti , che recentemente sono stati definiti le tre “Segeste medievali”.
Questi tre centri sorsero sul territorio di Segesta dopo il suo dissolvimento, ed in essi, nel Medioevo, si stabilì la popolazione che abitava il territorio segestano. Queste tre Segeste medievali furono: Calathamet (nei pressi delle attuali Terme Segestane), Calatabarbaro (sull’acropoli nord di Segesta, in cima al monte Barbaro) e Calatafimi. L’unica sopravvissuta delle tre fu proprio Calatafimi, mentre delle altre due non rimangono che i resti archeologici conservati, come quelli di Segesta, nel territorio di Calatafimi.
La città si è sviluppata durante la dominazione araba in Sicilia (827 d.c. – 1061 d.c.). Dislocato sulle pendici di una collina sorge il Castello Eufemio, dal quale la città prende il nome (Qal’at Fîmî, il castello di Eufemio), che fu uno dei principali centri musulmani della Sicilia occidentale. In seguito, durante il periodo normanno e per tutto il Medioevo fu un importante centro sia per la difesa del territorio che per la sua densità demografica. Il borgo fece parte del regio demanio fino a quando, nel 1336 Federico III di Aragona la concesse in feudo al figlio Guglielmo. Dagli Aragona venne ceduto ai Peralta. Portata in dote matrimoniale come baronia da Donna Violante de Prades a Bernardo Cabrera, Calatafimi appartenne alla Contea di Modica, insieme ad Alcamo, dal 1420 al 1802, quando fu incamerata nel demanio del Regno delle Due Sicilie ai Cabrera (dal 1407) ed in seguito agli Enriquez (dal 1565 fino al 1741) ed infine ai duchi d'Alba, per poi essere annessa al Regno di Sardegna in seguito alla spedizione dei Mille, che proprio nel vicino colle di Pianto Romano affrontò, il 15 maggio 1860 in una celebre battaglia le truppe borboniche, la prima delle tante vittorie che porteranno all’unificazione d’Italia. Sul luogo dove avvenne lo scontro venne eretto un grande mausoleo, dove si conservano le spoglie dei caduti. Il mausoleo conosciuto come sacrario di Pianto Romano, fu progettato dal celebre architetto Ernesto Basile.