Preistoria
Le origini di Centuripe sono remotissime e affondano le loro radici nella preistoria; è attestata la colonizzazione stanziale a quote più basse e in varie parti del territorio nel Neolitico; meno chiara la documentazione sul Paleolitico. Si rileva l'aumento dell'antropizzazione durante il periodo del Bronzo antico, ma sembra spopolarsi durante il Bronzo medio e finale.
Nell'età arcaica fu un centro abitato indigeno siculo (Tuc. VI, 94, 3).
Della Centuripe d'età arcaica si conosce poco anche a causa del fatto che il sito è sicuramente coperto dalle costruzioni. Parlano per essa tuttavia i ricchi corredi funerari delle tombe scavate in contrada Piano Capitano, nel vallone Gelso, della contrada Casino, nel vallone Difesa e della contrada Madonna. La consistenza della necropoli indica con sicurezza l'esistenza del centro abitato che ha superato le dimensioni del semplice villaggio. Sono tombe del tutto simili a quelle indigene di altre località, scavate nell'arenaria di cui sono costituiti i fianchi dei rilievi montuosi; risultano utilizzate a partire dagli ultimi anni dell'VII secolo a.C. al IV secolo. Dal VI secolo, comunque si desume certa la presenza di un centro urbano nello stesso sito moderno; ne sono testimonianza necropoli e rinvenimenti in varie aree superficiali
Gli scritti di Tucidide, che la definisce ancora sikelikon polisma alla fine del V secolo, nonché quelli di Polibio, attestano la presenza nella penisola italiana di popoli, chiamati col nome di Ausoni, Enotri o Morgeti che risultano presenti anche in Sicilia. Si ritiene che un secolo prima della fondazione di Roma i Siculi, popolazione d'origine Osco-Umbra che emigrò in Sicilia probabilmente in epoca anteriore al X secolo a.C. scelsero il luogo, in posizione militarmente inespugnabile, per edificarvi la cittadina.
L'esistenza di un legame tra i popoli protolatini e i Siculi è confermata da un'iscrizione oggi ritenuta la più importante nella comprensione delle origini dei Siculi, contenuta su un famoso askos centuripino del VI secolo a.C. L'iscrizione contiene inequivocabili elementi di stretta affinità con la lingua latina.
Età antica
L'antica città sicula lentamente divenne ellenizzata, chiamandosi Κεντόριπα (trasl. Kentoripa) in greco antico e assurse a notevole importanza nel periodo greco alternando periodi di tirannia a periodi di libertà; la sua importanza si mantenne nella prima età romana.
Verso il 404 a.C. Centuripe cadde sotto la tirannia di Damone alleato di Dionisio I di Siracusa; Nel 368 prese il potere Nicodemo e governò fino al 339 a.C., anno in cui Timoleonte lo costrinse a fuggire e deportò gli abitanti a Siracusa ripopolando la città con nuovi coloni. Ventisette anni dopo la città cadde sotto il brutale controllo del tiranno siracusano Agatocle. Diodoro afferma che a Centuripe, intorno al 312, era presente una guarnigione militare siracusana.
Nella seconda metà del IV secolo a.C., si sviluppò un'importante officina di produzione ceramica artistica con un grande repertorio figurato caratterizzata da un particolare gusto per il cromatismo. Nel secolo successivo la produzione raggiunse alti livelli; si producevano vasi di grandi dimensioni policromici e con decorazioni plastiche riportate. Ma sarà il III secolo a.C. il momento della ricchissima produzione di statuette fittili in terracotta dette tanagrine, per decorazioni funerarie, la cui grazia e ricercatezza di soggetti, come eroi, dei e animali varrà a Centuripe il titolo di Tanagra della Sicilia. Due bellissimi esemplari si trovano nel Museo regionale Agostino Pepoli di Trapani. L'importanza raggiunta dalla città è dimostrata anche dalla ricca produzione di monete del periodo.
Nel 263 a.C. i consoli romani Manio Valerio Massimo Messalla e Manio Otacilio Crasso iniziarono la campagna contro i Cartaginesi; Centuripae si sottomise spontaneamente e venne dichiarata città libera (civitas immunis ac libera) ed esentata da qualunque tassa (civitas sine foedere), come dichiara Cicerone nelle sue Verrine. Da questo momento conobbe un grandissimo sviluppo e divenne una delle più importanti città romane della Sicilia. Lo attestano sia le dichiarazioni di Cicerone (forse un po' troppo enfatiche) che la definisce totius Siciliae multo maxima et locupletissima (di gran lunga la più grande e più ricca di tutta la Sicilia) precisando anche che nel I secolo la sua popolazione avrebbe raggiunto le 10.000 unità circa, sia la grande quantità di vasellame e gli imponenti resti monumentali. Interessante un'iscrizione in greco del II secolo a.C. con il racconto di una missione diplomatica centuripina a Roma e a Lanuvio e una parte del trattato con Lanuvio con cui risulta gemellata per le comuni origini.
Nel periodo compreso tra il 38 e il 35 a.C., Sesto Pompeo la prese d'assedio e la distrusse per la sua fedeltà ad Ottaviano che ne aveva fatto il caposaldo della sua azione, ma questi la fece ricostruire e diede ai suoi abitanti la cittadinanza romana. La Centuripe di età romana imperiale è quella che ha lasciato i resti monumentali più imponenti. Grandiosi resti monumentali, un ricco complesso di sculture, numerose iscrizioni: tutta una serie di elementi sembrano segnare i successi di una famiglia locale che nel II secolo è arrivata ad esprimere un console, a sua volta figlio di uno dei componenti dell'entourage dell'imperatore Adriano. L'epoca di massimo sviluppo monumentale è quella tra Adriano e gli Antonini. Una grande quantità di resti monumentali sono andati perduti per sempre a causa dell'incuria del passato e del sistematico depredamento che ha rifornito collezionisti e raccolte di ogni dove. Oggi rimangono, il Tempio degli Augustali del I-II secolo che si affacciava, sopraelevato, su una via colonnata e due tombe monumentali a torre, la Dogana, di cui è visibile solo il piano elevato e il castello di Corradino. A nord-ovest del paese, in contrada Bagni, una strada lastricata conduce ai resti di un Ninfeo, sospeso sul vallone del torrente sottostante, di cui rimane una parete in mattoni con cinque nicchie, resti di una vasca di raccolta delle acque e parti dell'acquedotto. Inoltre reperti dall'VIII secolo a.C. al Medioevo come le statue provenienti dal tempio degli Augustali, riferibili a imperatori e familiari, una testa dell'imperatore Adriano appartenuta a un'enorme statua di almeno 4 metri, due urne funerarie della famiglia degli Scribonii, terrecotte di produzione locale dal III al I secolo a.C. oltre a tante maschere teatrali.
Notevoli sono le emissioni monetali di età romana repubblicana.
Anche la testimonianza dei ritrovamenti nelle campagne mostra i periodi di maggiore floridezza economica di Centuripe che coincidono con l'età ellenistica e poi repubblicana e proto imperiale; cessano completamente dal XIII secolo a causa della sua distruzione.
Età medievale
Le sorti della città seguirono quelle dell'impero romano. Verso il 1000 venne assediata dai musulmani che uccisero 40 monaci basiliani dell'omonimo convento. Nel 1061 fu sottoposta ad assedio da Roberto il Guiscardo ma la strenua resistenza degli abitanti, unita all'imponenza della cinta muraria, lo convinsero a desistere. La successiva conquista normanna portò solo un breve periodo di pace nel quale la città rifiorì. In periodo svevo, nel 1232, a seguito di una rivolta Federico II espugnò la città e ne deportò gli abitanti insediandoli nella nuova città di Augusta. Sembra che la deportazione non sia stata totale perché tra il 1267 e il 1270, ai tempi di Corradino di Svevia, fu nuovamente assediata dagli Angioini che espugnatala ne trucidarono gli abitanti rimasti e distrussero del tutto quanto rimasto. Il sito venne dimenticato e rimase disabitato fino alla metà del XVI secolo.
Nel 1408 un forte terremoto e una grande eruzione dell'Etna devastarono molte zone attorno a Catania per cui alcune famiglie si rifugiarono a Centuripe tra i resti della città distrutta e vi fissarono la propria dimora.