Non si ha alcuna certezza né sul toponimo antico né sull'origine dell'attuale nome della città. Gli scavi archeologici più recenti mostrano che un nucleo esisteva già in epoca messapica (V secolo a.C.) e che era munito di poderose mura. Dalla Tabula Peutingeriana, di epoca tardo romana, si evince solamente che in quegli anni, approssimativamente nella zona dell'attuale Monopoli, sorgeva il centro detto Dertu.
Di Monopoli sono state ipotizzate diverse etimologie, nessuna veramente cogente:
- Dal greco Μόνη Πόλις, cioè Città Sola: Dionisio II di Siracusa avrebbe fondato due colonie sulle coste dell'Apulia: Polisnea (Polignano) e Monopoli, nata sulle rovine di Dertu. Ai Siracusani tale centro risultava l'unico porto presente tra Siponto e Brindisi, e lo avrebbero denominato Μόνη Πόλις, Città Sola.
- Dal greco Μόνη Πόλις, nell'accezione città importante: tale infatti doveva sembrare la grande fortezza messapica agli egnatini che l'avevano scelta come nuova patria, in seguito alla distruzione della loro città da parte di Totila, re dei Goti.
- Dal greco Μονής Πόλις, cioè Città luogo di sosta: Sempre in riferimento all'unicità di Monopoli come porto tra Siponto e Brindisi, in questo caso ponendo l'accento sul suo essere uno dei rari approdi sulla pericolosa costa occidentale dell'Italia, quasi sempre sottovento.
- Da un suggestivo termine Manopoli, con riferimento alla forma di mano che hanno i promontori e le rientranze del litorale urbano. Tale termine viene utilizzato dal cartografo piemontese Giacomo Gastaldi, oltre che in una carta dell'archivio di stato di Firenze, risalente al 1400. In altre carte nautiche del Cinquecento si trova sempre la denominazione Manopoli, probabilmente per influsso veneto o fiorentino. Nel Trecento era inoltre diffusa la forma Monopolo, dovuta ad influenze latine. Infine in lingua dotta si continuò a lungo ad utilizzare il termine Monopolis, declinandolo alla greca (Monopoleos ecc.)
- Dal greco Μίνωος Πόλις, (Città di Minosse), ipotesi che vedrebbe come mitico fondatore della città il re di Creta Minosse e che, secondo alcuni, sarebbe confermata dall'iscrizione trascritta dall'abate de Saint-Non nella sua opera. Una copia di quest'ultima, citata da Theodor Mommsen come grossolanamente falsificata, è conservata nella sagrestia della Cattedrale. D'altro canto pare accertato, come già visto sopra, che l'area del centro storico di Monopoli era occupata nel V secolo a.C. da un importante insediamento messapico.
- Dal termine slavo polje, e quindi Città delle Grotte: il nome della città ricorderebbe le primitive condizioni abitative urbane, la cui popolazione si era stabilita nelle grotte costiere.
Dal I secolo a.C. fino a tutto il III secolo d.C. è un porto prevalentemente militare. In seguito, grazie all'arrivo degli egnatini profughi della loro città (distrutta da Totila re dei Goti), Monopoli sarebbe divenuta un centro di prima importanza anche commerciale: dal X secolo diviene infatti un importante porto (nonché l'unico di una certa importanza) tra Bari e Brindisi, punto di incontro tra entroterra e mare. Diviene inoltre crocevia di viaggi e contatti con l'Oriente durante le Crociate, con conseguente grande sviluppo economico e demografico. È proprio durante il Medioevo che la città di Monopoli conosce la sua massima espansione, tanto da inglobare i territori delle attuali città di Fasano, Locorotondo, Alberobello e Cisternino. Nel 1041 si svolge la cosiddetta battaglia di Monopoli tra bizantini e normanni con la prigionia di Exausto. La città si unisce all'insurrezione pugliese chiedendo l'aiuto dei normanni. Nel 1042 Bisanzio invia in Puglia il famoso e crudele generale Giorgio Maniace che si rivolge immediatamente contro la città ma, non riuscendo a prenderla, si accanisce sulle campagne e sui borghi rurali, con terribili stragi e crudeltà.
Nel 1045 Monopoli viene assegnata, ma solo sulla carta, a Ugo Toute-Bone nell'assemblea normanna di Melfi. Ugo però riesce a espugnarla solo nel 1049, ricorrendo all'interramento del porto canale che gli consente l'aggiramento delle forti difese terrestri. Successivamente la città, fedele a Federico II durante la sua minore età, subisce numerosi attacchi da parte dei baroni ribelli senza essere mai espugnata. Durante questi assedi le mura vengono notevolmente danneggiate e Federico II mostra riconoscenza ricostruendole e ampliandole.
All'inizio del XIII secolo si ambienta la romanzesca ma documentata storia di Maio di Monopoli un pirata monopolitano che, avendo ucciso una persona di rango elevato, fu costretto a fuggire da Monopoli a Cefalonia con un gruppo di seguaci. Riuscì a conquistare le isole ionie (Cefalonia, Corfù, Zante, Itaca) divenendone conte. Consolidò il proprio potere sposando nel 1226 Anna Angelo, figlia di Teodoro Angelo Ducas e di Zoe Ducas, potentissimi personaggi alla corte imperiale di Costantinopoli. Da lei ebbe due o forse tre figli, tra i quali il primogenito Giovanni e Riccardo, assassinato nel 1303. Sono documentati due suoi incontri con l'Imperatore Federico II. Non si conosce con certezza la data della sua morte avvenuta dopo il gennaio 1238.
Monopoli, nella seconda metà del XIII secolo, conosce la dominazione degli Angioini, per poi sottomettersi a quella aragonese, con la quale Monopoli vive un periodo di ripresa che continua anche sotto la dominazione veneziana nel 1484. La città passa dopo pochi anni da Venezia ai francesi. Memorabile, crudele e ben documentato è l'Assedio di Monopoli da parte della flotta veneziana, che riconquista la città in pochi giorni dopo violenti e sanguinosi combattimenti, attaccandola dal mare il 29 giugno 1495. Gli storici veneziani, in tale occasione, la descrivono del resto come una bellissima e ricca città. Dopo la presa di Otranto del 1480 da parte della flotta ottomana, per tutto il XVI e XVIII secolo la città conosce un periodo di grande tensione e preoccupazione (come del resto tutto l'Adriatico).
La città in realtà non è mai stata attaccata direttamente dalle flotte turche, che probabilmente la evitarono a causa delle sue poderose fortificazioni, fortemente presidiate. Sono ricorrenti tuttavia le scorrerie di singole navi di pirati algerini, che si limitano a rapire cittadini isolati fuori dalle mura per farli schiavi e quando possibile ricavarne dei riscatti. Nel 1529 la città, protetta dal suo efficacissimo sistema difensivo, con l'aiuto di soldati veneziani e grazie all'eroismo dei suoi cittadini, resiste vittoriosamente a tre mesi d'assedio da parte degli imperiali spagnoli al comando del marchese del Vasto Alfonso III d'Avalos, che è costretto a ritirarsi a causa delle importanti perdite. Dopo la pace con Venezia, la città passa pacificamente in mano a Carlo V d'Asburgo. Nel luglio del 1647, durante una rivolta popolare per una nuova tassa sul macinato, l'odiato governatore spagnolo viene linciato insieme ad un povero armigero che cerca di difenderlo. Alla fine di settembre tutto termina con una durissima repressione operata dalle truppe di stanza a Bari. Ad eccezione di questo episodio, dalla metà del Seicento in poi Monopoli segue le sorti del resto del Mezzogiorno, con le dominazioni dei Borbone, e quindi l'annessione al Regno d'Italia nel 1860.