Apollonia (Ἀπολλωνία) fu un insediamento greco nel nord della Sicilia. Di essa parla Diodoro Siculo. La presenza di resti della città, identificata come tale solo da alcuni studiosi tra cui Luigi Bernabò Brea era nota da tempo sul promontorio di Monte Vecchio di San Fratello che permetteva una visione della costa fino a Messina. Non era tuttavia stata effettuata una vera ricerca archeologica. Nel periodo tra il 2003 e il 2005 mediante l'utilizzo di fondi POR Sicilia 2000-2006 sono state intraprese 3 campagne di scavo. È stata scavata l'acropoli del sito che si presenta molto esteso. Era considerato un luogo sacro perché si pensava che un essere celeste fosse precipitato nei pressi del promontorio creando un cratere ancora oggi visibile guardando ad ovest in direzione di Cefalù
L'identificazione del sito con l'Apollonia della prima metà del IV secolo a.C. è quasi certa in base alla catalogazione di monete e di ceramiche ritrovate.
Pochi sono di fatto i riferimenti storici al sito. La città sarebbe stata fondata da Dionigi di Siracusa come avamposto contro i Cartaginesi. Il sito sembra sia stato occupato tra la fine del IV secolo a.C. e la prima metà del III secolo a.C.. Secondo Diodoro Siculo fu sotto il dominio di Leptines, il tiranno di Engyon fino a quando, nel 342 a.C. ad opera di Timoleonte ambedue le città ne furono rese libere. Nel 307 fu sottomessa e saccheggiata da Agatocle. Nel 73 a.C. fu depredata della statua in bronzo di Apollo (il cui culto dava nome alla città) dai romani di Marco Terenzio Varrone Lucullo e rimase sotto il dominio di Roma. La città quindi risorse e fu abitata (in periodo romano) tra il I secolo a.C. e il I secolo d.C. Durante il I secolo a.C. subì le conseguenze della predatoria azione di Verre. Dopo risulta sia stata abbandonata.
Il sito fu ripreso e riedificato nella prima parte del XII secolo sulle rovine ellenistico-romane tra il regno di Ruggero II e il regno di Guglielmo I. Successivamente decadde per sempre.
La città romana-medioevale fu distrutta durante l'invasione araba. L'odierno paese, fondato dopo nell'XI secolo, trae il nome dai tre Santi fratelli, Alfio, Cirino e Filadelfo, martirizzati, durante le persecuzioni dell'imperatore Valeriano nel 253 d.C., ai quali è dedicato l'omonima chiesa e convento del secolo XII.
Il nome di San Fratello deriva dai tre fratelli, Alfio, Cirino e Filadelfo martiri cristiani uccisi durante l'epoca delle persecuzioni imperiali. L'attestazione più antica è Sant(os) Philipp(os) del 1145, seguita da Sanctus Philadellus del 1172. Il nome Sanctus Philadelphus (San Filadelfio) attestato nel 1178 diventa nel 1240 Filadellus et Fratellus, dal quale si arriva successivamente a San Fratello, anche a causa dell'assonanza tra fraeau (Filadelfio), frea ("fratello") e il francese frèrè ("fratello"). Nella lingua gallo-italica locale San Fratello è San Frareau, San Fraréu, o Sanfrareau, in siciliano Sanfrareddu, Sanfradeddu o San Frateddu, mentre l'etnico è sanfratellano, in gallo-italico locale sanfrardéu, sanfrardéi o sanfrardean.
Il borgo fu ripopolato, o fondato ex novo,) tra l'XI e il XIII secolo, durante la dominazione dei normanni nell'isola, da una colonia di piemontesi, liguri, lombardi, emiliani, venuti alla conquista della Sicilia con il conte Ruggero e la moglie Adelaide del Vasto (detta anche Adelasia Incisa del Vasto), figlia del marchese aleramico Manfredo del Vasto. Secondo l'ipotesi del ripopolamento, i migranti settentrionali si insediarono in un borgo già popolato da genti indigene, e lo dotarono di una rocca fortificata. L'anno di fondazione del castello di San Filadelfo (in latino Castrum Philadelphi o Castrum S. Philadelphi) potrebbe essere il 1116, secondo un diploma citato da Vincenzo Palizzolo Gravina che indica nel "lombardo" Roberto Caldarera, governatore di Nicosia, «il tesoriere e direttore della costruzione del nuovo castello in San Filadelfo sulle rovine dell'antica Alunzio».
Durante i primi anni dell'occupazione della parte nord-orientale della Sicilia, i normanni costruirono a San Fratello una cittadella fortificata, dotata di un castello. A difesa della cittadella furono impiegati soldati di ventura di origine longobarda che provenivano dall'Italia settentrionale.
Nel 1270, il castello e feudo di San Fratello furono concessi a un milite di nome Giovanni. Nel 1276, il feudo e la castellania di San Fratello furono concessi all'angioino Guillot d'Alisy, per passare due anni più tardi al provenzale Raymond de Puy-Richard, e nel 1299, per concessione di Carlo II d'Angiò, al miles messinese Squarcia Riso. Dopo una parentesi in cui San Fratello fu gestita direttamente dalla curia vescovile, nel 1305 il castello e la terra di San Fratello furono ceduti ai Palizzi, potente famiglia di Messina di origine normanna, nella persona del miles Damiano Palizzi. In seguito passò alla famiglia di origine aragonese degli Alagona, e nel 1356 Federico III concesse il feudo al capitano e castellano Guglielmo Ventimiglia, membro della potente famiglia Ventimiglia di origine normanno-ligure. Nel 1361 il castello e la terra di San Fratello passarono a Enrico I Rubeo già conte di Aidone per concessione di re Federico IV, mentre nel 1371 furono concessi a Guglielmo Rosso della famiglia di origine normanna dei Rosso, e nel 1392 a Enrico II Rosso della stessa famiglia. Nel 1392, il re Martino I di Aragona concesse San Fratello a Federico II d'Aragona figlio di Vinciguerra d'Aragona, ma dopo la sua ribellione, il feudo passò agli Oliveri, famiglia messinese di origine spagnola. Nel 1396, Federico d'Aragona ottenuta la clemenza del sovrano, ritornò in possesso del feudo, ma in seguito a una nuova ribellione, Martino d'Aragona concesse nel 1398 la terra e il castello di San Fratello, con i casali di Mirto, Crapi, e Fraxino, a Ugerotto Larcan della famiglia catalana dei Larcan che mantenne il feudo di San Fratello per oltre due secoli, fino al XVII secolo. Dalla seconda metà del Seicento il feudo passò alla famiglia di origine genovese degli Squarciafico, ai Sancetta, agli Spatafora, ai Lucchesi, alla famiglia di origine normanna dei Gravina, e, di seguito, ai principi di Palagonia. L'ultima famiglia feudale di San Fratello fu quella dei Cupani (o Cupane).